Dopo molto tempo, la Misteri & Affini si riunisce per aiutare Daphne nel suo nuovo lavoro: conduttrice di un programma televisivo che si occupa di presunti casi di maledizioni. Il gruppo si dirige così in Louisiana, dove iniziano, come ai vecchi tempi, a dare la caccia alle presunte apparizioni; tutte, però, si rivelano essere complotti o uomini mascherati. Daphne è delusa e scoraggiata quando, a New Orleans, Scooby Doo e compagni incontrano una ragazza, Lena, che dice di vivere, insieme alla sua padrona Simòne, in un luogo pullulante di fenomeni paranormali: l'isola Mezzaluna, così chiamata perché un tempo vi era sbarcato un famoso pirata conosciuto come Morgan Mezzaluna.
Ospiti nella casa dove Lena lavora come cuoca, i cinque amici presto si rendono conto con orrore che la palude circostante è popolata da zombie; alcuni sono ciò che resta dei cadaveri di vecchi pirati sbarcati tempo addietro sull'isola, altri soldati della Guerra di Secessione, mentre altri ancora erano ciò che resta di alcuni turisti misteriosamente scomparsi.
Dopo una serie di eventi, Scooby e compagni scopriranno la celata storia dell'isola: Lena e Simòne, più di due secoli prima, facevano parte di un gruppo coloni giunti nell'atollo per sfuggire alla guerra e fare dell'isola la loro dimora, quando furono attaccati dai pirati di Morgan Mezzaluna; loro due furono le uniche sopravvissute. Per vendetta le due donne decisero così di chiedere aiuto ad una divinità, ed in seguito grazie al sortilegio ricevuto si trasformarono dunque in creature mostruose con fattezze feline e uccisero tutti i pirati di Morgan. Lena e Simòne poterono così vivere per sempre, a patto di assorbire forza vitale dagli esseri umani ad ogni prima luna piena d'autunno, cosa che hanno fatto negli ultimi due secoli in special modo dai turisti da tempo scomparsi in visita sull'isola. Gli zombie incontrati dalla banda nella palude erano quindi il susseguirsi di quasi tutte le vittime delle due creature, che cercavano di avvertire i nuovi arrivati affinché non facessero la loro stessa fine ma che durante ogni trasformazione perdevano qualunque forma di raziocinio divenendo bestie fameliche, mentre Beau, il giardiniere della casa, si rivelerà essere un poliziotto giunto sull'isola per risolvere i vari casi di sparizione denunciati negli ultimi anni.
Quando tutto sembrerà perduto, però, il tempo concesso per l'assorbimento della forza vitale scadrà e le due donne si trasformeranno in un mucchio d'ossa. Con la loro definitiva scomparsa le anime ritroveranno la pace e gli zombie giaceranno al suolo scheletrificati.
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